《共识》参考循证研究结果,结合中国国情,运用多属性评分工具,建立包含安全性、有效性、经济性、可及性、创新性、适宜性 6个维度的药品评价与遴选标准,采取百分制评分法,具体细则及赋分标准见表 2。
不良反应分级或CTCAE分级:NSAIDs严重不良反应主要表现为消化系统的胃肠道出血、肝衰竭; 心脑血管系统的室颤、心搏停止、脑血管意外、肺动脉栓塞; 皮肤系统的 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症等。根据药品说明书中“不良反应发生率”,参照CTCAE-V5.0,以不良反应症状最严重的发生率作为评估基线,6种药物都有引起 Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等严重不良反应的可能,属于CTCAE4或5级,发生率均<0.1%,得分均为4分。
特殊人群:说明书明确提及可适用于儿童的仅有布洛芬缓释胶囊,得0.5分; 其余5种药物均无相关安全性资料,得0分。对于老年人群,布洛芬缓释胶囊和艾瑞昔布片慎用,得0.5分; 美洛昔康片推荐了相应使用剂量,得1分; 其余3种药物均可在老年人群中使用,得2分。对于妊娠期妇女,布洛芬缓释胶囊禁用,艾瑞昔布片不推荐使用,均得0分; 其余4种药物均有一定用药限制,得0.5 分。6种药物在哺乳期均不推荐使用,得0分。肝功能不全者不建议使用艾瑞昔布片,得0分; 其余5种药物对于中度肝功能损害者需要调整剂量、重度肝损者不建议使用,均得1分。肾功能不全者不建议使用艾瑞昔布片,得0分; 其余5种药物对于重度肾功能不全者不建议使用,均得1分。
药物相互作用:药物相互作用不考虑与同类药品(包括阿司匹林、对乙酰氨基酚) 直接同时使用的情况。美洛昔康片明确不推荐与锂剂、较高剂量甲氨蝶呤合用,布洛芬缓释胶囊可使地高辛、甲氨蝶呤、口服降血糖药物的血药浓度增高,不宜同用,以上2药均得1分; 艾瑞昔布片未系统研究与其他药物的相互作用,得1分; 塞莱昔布胶囊、依托考昔片、双氯芬酸钠缓释片与CYP2C9抑制药或诱导剂、利尿药等药物合用时,需要调整剂量,均得2分。
毒理学及用药警示:布洛芬缓释胶囊未提及毒理学研究,得0分; 艾瑞昔布片有生殖毒性,致癌性实验尚未完成,得0.5分; 塞来昔布胶囊、依托考昔片、美洛昔康片、双氯芬酸钠缓释片均可导致胎儿动脉导管过早闭合,但未发现有致癌作用,得0.5分。塞来昔布胶囊、艾瑞昔布片禁用于对磺胺过敏者,得0分; 双氯芬酸钠缓释片含有蔗糖、钠,对果糖不耐受、葡糖糖吸收不良及限制钠盐摄入者慎用,得0 分;布洛芬缓释胶囊含蔗糖,蔗糖不耐受者使用前应咨询医师,得0分; 依托考昔片对缺血性心脏病、外周动脉疾病和(或) 脑血管病(包括冠状动脉旁路移植术或血管成形的患者) 有用药警示,得0分; 美洛昔康片无特殊用药警示,得1分。
消化道不良事件和出血风险:消化道不良事件是 NSAIDs主要的不良反应之一,有研究显示使用NSAIDs>3个月的患者,内镜下常见有明显的小肠黏膜损伤。与非选择性NSAIDs相比,服用环氧化酶-2(cyclooxygenase,COX-2)抑制药(塞来昔布、美洛昔康、依托考昔等)患者发生上消化道穿孔、溃疡和出血的频率较少,且因消化道不良事件而停药的比例较低。相关的指南和专家共识也提出,消化道事件高危患者如需口服NSAIDs,建议使用选择性COX-2 抑制药或非选择性NSAIDs 联合质子泵抑制药(proton pumpinhibitors,PPIs)。
但是,NSAIDs 诱导的下消化道不良事件不能通过PPIs预防。多项研究证实,与联用或不联用PPIs的非选择性NSAIDs相比,高选择性的COX-2抑制药(塞来昔布) 的消化道不良事件较少。非选择性NSAIDs通过作用于COX-1减少血栓素A2的生成,影响血小板聚集功能,可能增加术中及术后出血风险。而选择性COX-2抑制药对血小板功能影响较小,如塞来昔布和依托考昔,不会显著增加术中、术后出血或失血的风险。
根据对COX-1/2半数抑制浓度的比值进行分类,塞来昔布、依托考昔为特异性的COX-2抑制药,对COX-1基本无抑制作用,全消化道风险较低,塞来昔布得3分,但在MEDAL研究中,依托考昔与双氯芬酸相比,并未证实下消化道并发症减少,依托考昔得2分; 以上2药对血小板功能没有影响,在出血风险方面均得3分。美洛昔康、艾瑞昔布为选择性COX-2抑制药,对COX-1仍有一定抑制作用,且对血小板也有一定影响,在消化道和出血风险方面均得2分。双氯芬酸钠、布洛芬为非选择性 NSAIDs,消化道事件风险较高,同时对血小板功能也产生可逆性影响,在消化道与出血风险方面均得1分。
心血管不良事件风险评估(1)心功能:结合药品说明书,依托考昔片不可用于心功能Ⅱ-Ⅳ级患者,其他5种药物均禁用于重度心衰患者。综上,依托考昔片、双氯芬酸钠缓释片、布洛芬缓释胶囊有明确的心力衰竭风险,得0分; 塞来昔布胶囊、美洛昔康片、艾瑞昔布片得 0.5分。
(2)血压:参考药品说明书,依托考昔片比其他5种药物更容易引起较严重的高血压,未得到充分控制的高血压患者不得使用,得0分; 其余5种NSAIDS类药物可导致新发高血压或使已有的高血压加重,已确诊高血压患者不建议使用,均得0.5分
(3) 血栓事件:相关研究证明,非选择性NSAIDs与COX-2抑制药在卒中、心血管疾病死亡等方面风险相似,6 种药物说明书均明确提示可能导致严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中等致命风险,故均得0分
安全性评价综合得分见表4,塞来昔布胶囊得分最高为18分,布洛芬缓释胶囊得分最低为10.5分。
有效性:《疼痛诊疗学》第4版中对疼痛的定义包括慢性非癌性疼痛、急性疼痛、神经病理性疼痛、癌性疼痛,但 NSAIDs 对神经病理性疼痛效果不佳,故只纳入慢性非癌性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛 3 种疼痛类型进行有效性评价,具体内容和赋分标准见表5。
《英国国家卫生与临床优化研究所(NICE) 指南: 成人类风湿性关节炎的管理》《癌症疼痛诊疗规范(2018年版) 》均推荐 NSAIDs 用于治疗类风湿关节炎、癌症疼痛,各药均得3分。依据《中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南( 2020 年版) 》《强直性脊柱炎/脊柱关节炎患者实践指南( 2020 版) 》《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南( 2019) 》《中国骨科手术加速康复围手术期疼痛管理指南》,在骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、围手术期(手术前和手术后)镇痛中,均可口服以选择性COX-2抑制药为主的NSAIDs,但双氯芬酸钠和布洛芬等非选择性 NSAIDs不常规推荐用于术前预防性镇痛,故这2种药物在术前镇痛方面不得分,其余均得2分。《腰椎间盘突出症诊疗指南(2020年) 》将NSAIDs 作为镇痛的 II 级推荐,各药均得1.5 分。《带状疱疹相关性疼痛全程管理专家共识( 2021 年) 》推荐尽早使用 NSAIDs 以减轻炎症引起的感受性疼痛,各药均得1分。《慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识(2018) 》将 NSAIDs 作为治疗此类轻中度疼痛的一线用药,各药均得1分。
有效性评价综合得分见表6,双氯芬酸钠缓释片和布洛芬缓释胶囊得分17.5 分,其余4种药物得分 19.5分。
经济性:经济性评价综合得分见表8,艾瑞昔布得分最低(3分) ,双氯芬酸钠缓释片得分最高(9分) 。
可及性:可及性从可获得性、基本药物、全球使用情况和生产企业状况等4个方面进行评价,赋分标准和依据来源见表9,可及性评价综合得分见表10。
创新性:创新性从是否作为创新药上市,以及是否为国内自主研发两方面进行评价,赋分标准见表11。创新性评价综合得分见表12,其中艾瑞昔布片为国家1类新药,总分为4分,其余5种药物均为国外上市的原研药。
适宜性:适宜性包括药品技术特点适宜性和药品使用适宜性两方面,评价细则及赋分标准见表13。
靶点特异性:根据对COX-1/2半数抑制浓度的比值进行分类: 塞来昔布、依托考昔为特异性的 COX-2抑制药,得3分; 美洛昔康、艾瑞昔布为选择性的COX-2抑制药,对COX-1也有一定抑制作用,得2分; 双氯芬酸钠、布洛芬为非选择性的COX 抑制药,得1分。
储存条件:美洛昔康片、艾瑞昔布片遇光可能不稳定,需常温、密封、遮光保存,得 1.5 分; 其余4种药物均得2分。
药品有效期:塞来昔布胶囊、依托考昔片、美洛昔康片、布洛芬缓释胶囊有效期均为36个月,稳定性好,得2分; 艾瑞昔布片、双氯芬酸钠缓释片有效期均为24个月,得1分。
适应证范围:根据药品说明书中所列适应证,布洛芬缓释胶囊和双氯芬酸钠缓释片得3分; 塞来昔布胶囊得2分; 依托考昔片、美洛昔康片、艾瑞昔布片得1分。
药理作用:6种药物均疗效确切,药理作用机制明确,得2分。
体内过程:依据药品说明书,艾瑞昔布片缺少体内分布过程的数据,药动学参数不完整,得 1 分; 其余 5 种药物体内过程明确,药动学数据完整,得2分。
服药是否受饮食影响:依据药品说明书,依托考昔片可与食物同服或单独服用,不受饮食影响,得1分; 塞来昔布给药剂量为200mg、每日2次时,服药时间不受进食的影响; 但给药剂量为400mg、每日2次时,应与食物同服以增加吸收,得0.5分; 美洛昔康片、双氯芬酸钠缓释片均须与食物同服,艾瑞昔布片须餐后服用,布洛芬缓释胶囊须餐中或餐后服用,上述药物均受饮食影响,均得0分。
服药频次患者是否易于接受:6种药物服药频次基本均为每日1次,最多每日2次,依从性较好,均得1分。适宜性评价综合得分见表14,艾瑞昔布片得分最低(9.5分) ,塞来昔布胶囊得分最高(14.5 分) 。
《共识》从安全性、有效性、经济性、可及性、创新性、适宜性 6 个维度对临床镇痛常用口服 NSAIDs 进行量化评分,总体评分情况见表15。《共识》对评价得分≥60 分的药品作为强推荐,50 ~ 59 分的药品作为弱推荐,≤50 分的药品作为不推荐。
评价结果显示,塞来昔布胶囊在 6 种口服 NSAIDs中得分最高,这得益于塞来昔布胶囊在安全性、有效性、适宜性 3 方面的突出优势。其余 5 种药物得分由高到低依次为: 美洛昔康片、依托考昔片、双氯芬酸钠缓释片、布洛芬缓释胶囊、艾瑞昔布片。临床选择口服 NSAIDs 用于镇痛时,在这 6 种药物中可优先选择塞来昔布胶囊、美洛昔康片,其他药物可根据临床具体情况适时选用。医疗机构在遴选口服NSAIDs 镇痛时,可参考《共识》的评价赋分标准进行对比,为医院决策者遴选药物和临床合理使用药物提供技术参考。