近日，南方医科大学珠江医院临床研究中心连续在全科医学、风湿病及骨科权威杂志发表论文，分别从人群队列研究、基础研究和孟德尔随机化因果关联研究角度，探索二甲双胍对骨关节炎（OA）的潜在治疗作用。

OA是世界范围内患病人数最多的关节疾病，全球总患病人数超过2.4亿，其中我国患病人数超1亿。由于发病机制未明，OA至今缺乏有效的改善病情药物（DMOADs）。

二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，具有耐受性好、副作用低的优点。二甲双胍已被证明能激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），而AMPK的失调与多种与年龄相关的疾病有关，包括糖尿病、动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症及神经退行性疾病。因此，近年来二甲双胍也被称作抗衰老的“神药”。那么，二甲双胍对OA的作用如何呢？

近日，临床研究中心丁长海、朱兆华团队和台湾中山医学大学魏正宗团队合作，利用台湾省健保数据库开展大样本真实世界研究，纳入超过四万名II型糖尿病患者进行对比分析，发现二甲双胍使用者相较于未使用者，其关节置换风险降低约30%-40%，提示使用二甲双胍对OA具有保护作用。考虑到多种混杂因素、竞争风险以及不朽时间偏倚的影响，本研究采用了处方时间分布匹配、 倾向性评分匹配、基于倾向性评分的逆概率加权和竞争风险模型等多种方法以提高研究结果的可靠性。研究结果发表于Canadian Medical Association Journal杂志 （影响因子：16.9）后被众多境外新闻网站报道。

图. 二甲双胍使用人群和未使用人群的关节置换累积风险差异

图. 多家海外媒体报道

丁长海团队近期发表在Rehumatology (Oxford)题为“Metformin attenuates osteoarthritis by targeting chondrocytes, synovial macrophages and adipocytes”的研究利用正常饮食小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠中建立内侧半月板失稳（DMM）模型，并给予二甲双胍进行治疗。结果表明二甲双胍对正常体重小鼠和肥胖小鼠的OA均有治疗作用。二甲双胍除了能直接作用于关节软骨细胞，减少其凋亡和基质降解酶的表达，也能通过抑制滑膜巨噬细胞的浸润和促炎极化减轻OA；在肥胖小鼠中，二甲双胍还能通过减少脂肪炎症因子瘦素的分泌发挥关节保护作用，提示二甲双胍对于肥胖型OA患者具有良好的治疗潜力。

另外团队近期在Osteoarthritis & Cartilage发表的“Evaluating the impact of metformin targets on the risk of osteoarthritis: a mendelian randomization study” 孟德尔随机研究发现，二甲双胍作用靶点AMPK（AMP活化蛋白激酶）和GDF-15（生长分化因子15）与任何部位OA及髋OA呈负相关，表明AMPK和GDF-15可能是OA尤其是髋OA的潜在治疗靶点。

基于上面研究结果，丁长海团队主导的多中心随机对照临床试验 “ 二甲双胍治疗膝骨关节炎的随机对照临床试验” 已经在珠江医院、广州市第一人民医院、中山大学孙逸仙纪念医院等多家中心开始入组受试者。如果临床试验显示二甲双胍确有治疗OA的临床疗效，那将改变OA“无药可用”的窘境，具有突破性意义。