骨质疏松症（osteoporosis）是一种以骨量低下、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。2001年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）将其定义为骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病。骨质疏松症可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。

骨质疏松症的发病机制非常复杂，总体上，是遗传因素和非遗传因素相互作用的结果。依据病因，骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。

• 原发性骨质疏松症包括：绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（青少年型）。

①绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后 5~10 年内；②老年骨质疏松症一般指 70 岁以后发生的骨质疏松；③特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚未明。

• 继发性骨质疏松症指由影响骨代谢的疾病或药物或其他明确病因导致的骨质疏松。
  

本文主要针对原发性骨质疏松症从三个层面逐步进行阐述。

第一，维持骨骼正常力学功能需备完整的层级结构，它是骨骼刚度和韧性的结构基础。包括Ⅰ型胶原的三股螺旋结构、非胶原蛋白及沉积于其中的羟基磷灰石。

①I型胶原蛋白是骨基质中的主要结构蛋白，对维持骨骼的韧性发挥重要作用；②非胶原蛋白成分复杂、功能多样，对维持正常矿化和基质结构发挥重要作用；③羟基磷灰石结晶构成骨骼的主要无机矿化相，是维持骨骼刚度的重要结构。这些成分终身处于不断的代谢更新中，以维持骨骼结构的完整性和正常的材料特性。

骨胶原从宏观到微观的结构

“胶原蛋白”一词源自希腊语中的“胶水”和“生产”，因此它最初是由组织的成分煮沸时，会产生胶水因而得名。“胶原蛋白”这个词是在 19 世纪创造的，用来表示在煮沸后产生明胶的结缔组织成分。现代的观点认为，胶原蛋白是主要的细胞外基质 (ECM) 分子，可自我组合成横纹原纤维，为细胞生长提供支持，并负责结缔组织的机械弹性。胶原蛋白特殊的三股螺旋结构保证了它的机械强度。这种三股螺旋被称为原胶原（procollagen）。

胶原蛋白的三股螺旋结构骨骼的完整性由不断重复、时空偶联的骨吸收和骨形成过程维持，此过程称为骨重建。骨重建由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位（basic multicellular unit，BMU）实施。

骨骼制造机“成骨细胞”和骨骼破坏机“破骨细胞”

• 成年前骨骼不断构建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，并达到骨峰值；
• 成年期骨重建平衡，维持骨量；
• 此后随年龄增加，骨形成与骨吸收呈负平衡，骨重建失衡造成骨量丢失。

第二，影响骨重建的因素

力学刺激和负重有利于维持骨重建，修复骨骼微损伤，避免微损伤累积和骨折。分布于哈弗斯管周围的骨细胞（占骨骼细胞的 90%~95%）可感受骨骼的微损伤和力学刺激，并直接与邻近骨细胞，或通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式与其他骨细胞联系。

当力学刺激变化或微损伤贯通板层骨或微管系统时，会通过影响骨细胞的信号转导，诱导破骨细胞前体迁移和分化。破骨细胞占骨骼细胞的1%~2%，由单核巨噬细胞前体分化形成，主司骨吸收。

破骨细胞生成的关键调节步骤：

• 包括成骨细胞产生的核因子-κB 活化体受体配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）与破骨细胞前体细胞上的核因子-κB 活化体受体（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）结合，激活 NF-κB 信号通路，促进破骨细胞分化。
• 破骨细胞的增殖和分化也有赖于成骨细胞源性的巨噬细胞集落刺激因子（macro phage colony-stimulating factor，M-CSF）与破骨细胞上的受体相结合。成骨细胞分泌的护骨素（osteoprotegerin，OPG）与RANK竞争性结合 RANKL，抑制破骨细胞的生成。
  

骨吸收后，成骨细胞的前体细胞能感知转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的梯度变化而被募集。成骨细胞由间充质干细胞分化而成，主司骨形成，并可随骨基质的矿化而成为包埋于骨组织中的骨细胞或停留在骨表面的骨衬细胞。

成骨细胞分泌富含蛋白质的骨基质，包括Ⅰ型胶原和一些非胶原的蛋白质（如骨钙素）等；再经过数周至数月，羟基磷灰石沉积于骨基质上完成矿化。

第三，骨重建失衡的始动因素—女性绝经和增龄—导致的一系列病理生理变化。

雌激素缺乏是原发性骨质疏松症重要的发病机制之一。雌激素水平降低会减弱对破骨细胞的抑制作用，破骨细胞的数量增加、凋亡减少、寿命延长，导致骨吸收功能增强。尽管成骨细胞介导的骨形成亦有增加，但不足以代偿过度骨吸收，骨重建活跃和失衡致使小梁骨变细或断裂，皮质骨孔隙度增加，导致骨强度下降。雌激素减少能降低骨骼对力学刺激的敏感性，使骨骼呈现类似于废用性骨丢失的病理变化。

老年性骨质疏松症：

• 一方面，由于增龄造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，导致进行性骨丢失；
• 另一方面，增龄和雌激素缺乏使免疫系统持续低度活化，处于促炎症状态。

①炎症介质，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-7、IL-17 及前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）均能诱导 M-CSF 和RANKL 的表达，刺激破骨细胞，造成骨量减少。②雌激素和雄激素在体内具有对抗氧化应激的作用，老年男性性激素结合球蛋白持续增加，使睾酮和雌二醇的生物利用度下降，体内的活性氧类堆积，促使间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞凋亡，使骨形成减少。③年龄相关的肾上腺源性雄激素生成减少、生长激素（growth hormone，GH）- 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）轴功能下降、肌少症和体力活动减少造成骨骼负荷减少，也会使骨吸收增加。④随增龄和生活方式相关疾病引起的氧化应激及糖基化增加，使骨基质中的胶原分子发生非酶促交联，导致骨强度降低。

近年来，国内外对原发性骨质疏松症发病机制的研究取得了很多新进展。

• 细胞衰老被认为是独立于雌激素不足导致骨质疏松症的重要机制。
• 肠道菌群和骨免疫紊乱也参与骨质疏松症的发病机制。
• 骨血管生成 - 骨吸收 - 骨形成偶联的三元调控理论的提出，也丰富了骨质疏松症的发病机制。
• 骨形态发生蛋白 9（bone morphogenetic protein 9，BMP9）、成骨细胞能量代谢以及铁稳态在骨质疏松症发生发展过程中均发挥了作用。

注：TNF-α= 肿瘤坏死因子 α，IL= 白介素，PGE2= 前列腺素 E2，M-CSF= 巨噬细胞集落刺激因子，RANKL= 核因子 -κB 活化体受体配体，GH= 生长激素，IGF= 胰岛素样生长因子，PTH= 甲状旁腺素，OPG= 护骨素

原发性骨质疏松症的发病机制遗传因素主要影响骨骼大小、骨量、骨微结构和力学特性等。人类个体间骨量的差异50%~80% 由遗传因素决定。目前利用全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）已鉴定出了近 600 个基因座位与骨密度、骨质疏松症和骨折相关，大约可以解释人类 20% 的骨密度差异。

通过 GWAS 发现的具有已知功能的易感基因，主要分布在四条骨代谢生物学通路上：1.WNT信号通路（LRP5、SOST、WNT10B、WNT16、SFRP1、FOXC2、LRP4、GPR177 和 CTNNB1）；2.RANK信号通路（RANKL、RANK 和 OPG）；3.维生素D信号通路（VDR 和 DBP）；4.雌激素信号通路（ESR1、ESR2 和 CYP19A1）。

GWAS 新发现的众多易感基因有望揭示骨代谢的新生物学通路。

通观骨质疏松症发病机制，遗传因素决定着峰值骨量的60～80%，因此，人种和骨质疏松或脆性骨折家族史是重要危险因素；而老龄化和女性绝经及不良生活方式（如缺乏体力活动、低体重、缺少日照、钙和维生素D缺乏、蛋白质摄入不足或过量、吸烟、过量饮酒等）也是重要的危险因素；还有一些影响骨代谢的疾病和药物都以不同的机制导致骨量丢失和骨强度受损，因此，是我们防治骨质疏松症的干预重点。

作者介绍：

张万乾

Zhang WanQian

甘肃省中医院脊柱外科医师，医学硕士，主攻脊柱退行性疾病的发病机理和防治研究。参研省市级课题6项，发表国内外学术论文20余篇，参编《经皮脊柱内镜技术理论与实践》著作1部。《好医术》特约专栏作者，《丁香园》等骨科公众号撰稿人。个人公众号：《脊柱e学》，专注于脊柱相关疾病的文献研究与健康科普。