牙髓血运重建术是治疗牙髓坏死性年轻恒牙的主要治疗方法之一。牙髓血运重建治疗的关键在于控制根管内的感染以及促进根尖区干细胞的增殖分化潜能。因此在临床应用中如何选用适当的消毒药物达到既能控制年轻恒牙的感染，又能保护根尖区干细胞的目的，对治疗后促使牙根后续发育以及保存牙齿、维持牙列完整具有重要意义。

前言

年轻恒牙发育过程中，外伤或细菌感染将导致牙髓坏死，而牙髓内的成牙本质细胞死亡会导致牙根的继续发育受阻。近年来随着组织再生技术的发展，牙髓血运重建术因其具有促进牙根增长、根管壁增厚以及根尖孔闭合等特点，成为治疗牙髓感染坏死性年轻恒牙的主要治疗方案。

牙髓血运重建术基于组织再生工程发展而来，主要通过彻底有效的根管消毒，刺激根尖出血形成以血凝块为主的天然支架并提供丰富的生长因子，为根尖乳头干细胞等种子细胞增殖和分化提供良好的微环境，并诱导其分化为成牙本质细胞和成骨细胞等，从而促使牙髓再生和牙根继续发育。有效根管消毒的同时保护根尖干细胞的活性成为牙髓血运重建术药物选择的关键考虑因素。

2021年美国牙体牙髓病学会（American Associationof Endodontists，AAE）发布的牙髓血运重建术的治疗指南中指出三联抗生素糊剂（tripleantibioticpaste，TAP）、二联抗生素糊剂（doubleantibioticpaste，DAP）以及氢氧化钙均可用于牙髓血运重建术中的根管内封药。其中TAP由环丙沙星、甲硝唑和米诺环素3种抗生素组成；DAP由环丙沙星、甲硝唑组成。此篇先阐释抗生素糊剂的抗菌特点、生物相容性和给药方式。

一.抗生素糊剂

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抗菌特点

TAP是牙髓血运重建术中常用的根管内封药。研究证实甲硝唑对从牙源性脓肿中分离出来的厌氧菌具有突出的抗菌性且因其低诱导细菌耐药性，在牙科治疗中常被用于消除感染。环丙沙星对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性，但对革兰氏阳性菌抗菌活性有限，故常与甲硝唑联合治疗根管内混合感染。米诺环素为广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，包括大多数的螺旋体、兼性菌和厌氧菌，因此与环丙沙星和甲硝唑联合使用，可弥补单一抗生素治疗混合细菌感染根管的不足，并降低细菌的耐药性。

研究证实仅需0.02mg/mL的TAP即可达到杀菌效果，并根除感染根管内的牙本质小管内的细菌。将TAP运用于牙髓血运重建术可使患者根管壁增厚、根尖孔闭合。

体外研究通过评估氢氧化钙、2%洗必泰凝胶和TAP在感染的牙本质模型内的抗菌效果，结果显示与其他药物相比，TAP可有效杀死牙本质模型中根管内生物膜的细菌。抗生素糊剂中最有效的抗菌成分为环丙沙星。

DAP与TAP具有相似的抗菌活性，因此有建议提出采用DAP替代TAP。2001年DAP首次作为根管内封药运用于牙髓血运重建术患者并获得良好的感染控制效果。

TAP可完全破坏细菌生物膜结构，而DAP仅能改变生物膜的结构，因此相同浓度的DAP较TAP杀菌能力弱，但DAP残留的抑菌效果优于TAP，其抗菌作用时间更长，可能是因为环丙沙星和甲硝唑的分子量均低于米诺环素，使它们可以更容易地渗透至牙本质小管内。

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生物相容性

牙髓血运重建术的成功取决于残余宿主干细胞的活性，因为牙髓组织的再生只有在干细胞存活后才会发生。任何抗生素或抗生素组合在牙髓血运重建术中应用，都必须考虑其生物相容性，即对种子细胞无毒性。

活髓组织对TAP有良好的耐受性，但高浓度的抗生素可能对干细胞有毒性，因此，TAP在何种浓度下既可杀灭根管内的细菌又不会干扰干细胞的活性仍有待进一步研究。有学者将根尖乳头干细胞暴露于抗生素中，结果显示当TAP浓度为0.01~0.1mg/mL时，根尖乳头干细胞存活率为100%，当浓度达到1mg/mL时会导致半数干细胞死亡。

对DAP而言，虽然牙本质小管内残留的甲硝唑和环丙沙星可长期发挥其抗菌活性，杀死残留的细菌，但在牙髓血运重建过程中可能间接引起细胞毒性，同样影响干细胞的增殖分化。

综上，DAP和TAP在高浓度时均会影响根尖乳头干细胞的活性，故DAP推荐使用浓度不应超过1mg/mL。尽管在牙髓血运重建术中使用抗生素对于控制根管内感染有效，但TAP作为根管内封药可能会引起牙齿变色。因此可将TAP中的米诺环素替换为头孢克洛，不仅具有同等的抗菌性能，还可预防牙冠变色。

而采用氢氧化钙作为根管内封药的患者出现牙冠变色，可能是由灰色和白色的三氧矿物聚合物（mineraltrioxideaggregate，MTA）引起。因此，AAE推荐使用DAP代替TAP糊剂或将药物置于釉牙骨质界下，以此来减小牙冠染色的风险。

2013—2021年AAE发布的牙髓血运重建术临床操作指南中均将TAP作为根管内封药的选择，同时考虑抗生素糊剂对干细胞的影响，对糊剂的浓度从0.1mg/mL、0.1~1mg/mL至1~5mg/mL进行了多次修改，但基于有限的研究结果，高浓度用药均不作为临床用药推荐。

03

给药方式

目前临床上抗生素糊剂给药是直接置于感染根管内，常导致药物与干细胞直接接触，影响干细胞生存率，因此有必要寻找更安全持久的给药系统。

有学者将甲硝唑和环丙沙星分别与聚二氧杂环己酮（poly-4-dioxan-2-one，PDS）聚合物溶液通过静电纺丝技术合成含单一抗生素的抗菌支架，结果显示抗生素支架具有足够的力学性能维持其在根管内的空间结构，并通过缓慢释放低浓度抗生素有效控制年轻恒牙根管内感染，同时还可作为牙髓血运过程中根尖乳头干细胞生长和分化的基质。

此外，将甲硝唑和环丙沙星同时与PDS聚合物溶液通过静电纺丝制成复合抗生素支架，并证实该支架可以抑制粪肠球菌、牙龈卟啉单胞菌和核梭菌的生长并对人牙髓干细胞无毒性。

随后，又开发了三联抗生素洗脱纳米纤维，并通过体内外试验证实该纤维具有显著的抗菌作用和生物相容性，但因其为固体结构，难以顺应根管形态。因此，于2022年研究开发了可注射抗菌纤维微球水凝胶，并通过实验证实该水凝胶可有效抑制根管内细菌并保持良好的细胞相容性。

综上所述，与目前使用的三联抗生素相比，基于纳米纤维给药系统是一种更有利于细胞的消毒策略，含有三种抗生素的聚合物纳米纤维消灭了大量细菌，而并未影响牙髓干细胞的增殖，在牙髓血运重建术中具有广阔的应用前景。

参考文献

1.抗菌药物在牙髓血运重建术中的应用，医学新知2023年4月第33卷第2期

2.牙体牙髓病学(第5版).北京:人民卫生出版社，2020