原发性骨质疏松症是一种以骨量降低、骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病。骨折可发生于任何骨骼中，其中髋部和脊柱骨折占所有骨质疏松性骨折的42%。骨折患者未来骨折的发生风险更高。

美国医师学会（ACP）在2017年发布了关于骨质疏松症筛查和药物干预的临床建议，近期ACP发表于《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）的指南，根据现有的更佳证据，在2017版指南基础上，重点更新了原发性骨质疏松症或低骨量的药物治疗建议，以预防成人骨折。

该指南评估了以下药物干预，包括人甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）类似物、双磷酸盐、核因子κB受体活化因子（RANK）配体抑制剂、重组人甲状旁腺激素（重组PTH）、骨硬化蛋白抑制剂和选择性雌激素受体调节剂（SERMs）。

截图来源：Annals of internal medicine

★推荐意见★

建议1a：ACP建议，在诊断为原发性骨质疏松症的绝经后女性患者中，临床医生可以采用双磷酸盐对其进行初始药物治疗，以降低骨折的风险（强烈推荐；高质量证据）。

建议1b：ACP建议，在诊断为原发性骨质疏松症的男性患者中，临床医生可以采用双磷酸盐对其进行初始药物治疗，以降低骨折的风险（有条件推荐；低质量证据）。

建议2a：ACP建议，在诊断为原发性骨质疏松症且有双磷酸盐禁忌症或不良反应的绝经后女性患者中，临床医生可以使用RANK配体抑制剂（denosumab）作为二线药物治疗，以降低患者骨折风险（有条件推荐；中等质量证据）。

建议2b：ACP建议，在诊断为原发性骨质疏松症且有双磷酸盐禁忌症或不良反应的男性患者中，临床医生可以使用denosumab作为二线药物治疗，以降低患者骨折风险（有条件推荐；低质量证据）。

建议3：ACP建议，在原发性骨质疏松且骨折风险极高的女性患者中，临床医生可以使用骨硬化蛋白抑制剂（romosozumab，中等质量证据）或重组PTH（teriparatide，低质量证据），然后使用双磷酸盐，以降低骨折风险（有条件推荐）。

建议4：ACP建议，在65岁以上低骨量（骨量减少）女性患者中，临床医生可采取个体化方法确定是否开始对其进行双磷酸盐药物治疗，以降低骨折风险（有条件推荐；低质量证据）。

临床注意事项

临床医生应鼓励成人骨质疏松症患者坚持治疗，并采取健康的生活方式，如积极锻炼，以及进行关于预防跌倒的相关咨询和评估等。

所有低骨量或骨质疏松症成人患者，应摄入足量的钙和维生素D，以预防骨折。

临床医生应基于对骨密度、骨折史、对既往骨质疏松症治疗的应答以及骨折的多种危险因素的个体化评估，评估骨折的基线风险。

目前的证据表明，将双磷酸盐类药物治疗的持续时间延长至3年至5年以上可降低新发锥体骨折的风险，但不会降低其他骨折风险。不过，长期不良反应的风险增加。因此，临床医生应考虑在5年后停止双磷酸盐类药物治疗，除非患者有继续治疗的强烈意愿。

应根据骨折的基线风险、药物类型及其在骨骼中的半衰期、利与弊（因停药导致骨折的风险较高），决定是否停止双磷酸盐类药物治疗或改变该药的用药持续时间。

由于存在疾病复发和多发锥体骨折风险，最初使用合成代谢药物（abaloparatide、romosozumab和teriparatide）治疗的女性应在停药后使用抗吸收剂以保持疗效。

患有骨质疏松症的老年人（例如，年龄大于65岁的老年人）可能因多药或药物相互作用而增加跌倒和其他不良事件的风险。个体化治疗选择应考虑到治疗骨质疏松症的药物的禁忌证和注意事项，以及重新评估与跌倒和骨折风险较高相关的其他药物。

原发性骨质疏松症的一线和二线治疗

双磷酸盐类药物应作为原发性骨质疏松症女性和男性的一线治疗。不过在观察性研究中，与未使用双磷酸盐类药物治疗的骨质疏松症患者相比，双磷酸盐类药物治疗与较高的颌骨骨坏死和不典型股骨或转子下骨折风险相关。

Denosumab可用作骨折高风险女性和男性的二线治疗。来自随机对照试验的证据表明，denosumab对有原发性骨质疏松症、骨质疏松性骨折史和双磷酸盐治疗史的绝经后女性具有良好的长期获益。而在观察性研究中，使用denosumab与颌骨骨坏死和不典型股骨骨折的风险较高相关。

双磷酸盐类药物的利弊

有高质量研究证据表明，在评估治疗开始后至少36个月结局的随机对照试验中，与安慰剂相比，双磷酸盐类药物治疗降低了髋部骨折（绝对风险差异[ARD]，每1000例患者减少6起事件）、临床椎体骨折（ARD，每1000例患者减少18起事件）、任何临床骨折（ARD，每1000例患者减少24起事件）和影像学椎体骨折（ARD，每1000例患者减少56起事件）的风险。此外，在纳入的随机对照试验中，双磷酸盐类药物治疗和安慰剂在严重不良事件和开始治疗后至少3年因不良事件而停药方面没有差异。

然而，观察性研究的证据表明，与未使用双磷酸盐类药物治疗的骨质疏松症患者相比，在治疗开始后至少2年至3年，双磷酸盐类药物治疗与不典型股骨骨折和颌骨骨坏死的风险更高相关[汇总自5项观察性研究；调整后的风险比，3.4（95% CI，1.9~5.2）；低质量证据）。

与其他药物相比，随机对照试验证据表明，在36个月或更长时间内，双磷酸盐类药物治疗和denosumab在降低骨折风险方面可能没有差异（低质量证据）。与安慰剂相比，raloxifene可能降低了影像学骨折风险，但在随机对照试验中增加了因不良事件而停药的风险，并且在观察性研究中显示与静脉血栓栓塞的风险较高相关。来自随访时间较短（12个月至<36个月）的研究证据表明，与双磷酸盐类药物治疗相比，其他药物类别的获益并不大。

denosumab的利弊

目前，denosumab是唯一可用的RANK配体抑制剂。证据表明，在治疗开始后至少3年的随机对照试验结局评估中，denosumab减少了临床椎体骨折风险（ARD，每1000例患者减少了16起事件；高质量证据），并可能降低髋部骨折风险（ARD，每1000例患者减少4起事件；中等质量证据）、任何临床骨折（ARD，每1000例患者减少14起事件；中度质量证据）和影像学椎体骨折风险（ARD，每1000例患者减少48起事件；中等质量证据）。

在随访期较短（12个月至<36个月）的研究中，denosumab可能降低影像学椎体骨折的风险（ARD，每1000例患者减少64例）。随机对照试验证据显示，在36个月时，denosumab和安慰剂（中等质量证据）或双磷酸盐类药物（中等质量证据）在严重不良反应和因不良反应而停药方面可能没有差异。

男性治疗

没有证据表明治疗利弊因性别而异。关于双磷酸盐类药物治疗在男性原发性骨质疏松症患者中预防骨折效果的证据有限。一项系统综述（包括10项研究，6项随机对照试验和4项观察性研究）纳入了男性骨质疏松症患者数据，研究表明，在评估男性治疗开始后至少36个月结局的随机对照试验中，与安慰剂相比，双磷酸盐类药物治疗可能减少了影像学椎体骨折风险（ARD，每1000例患者减少140起事件）。

没有随机对照试验评估双磷酸盐类药物治疗对髋部骨折风险的影响，双磷酸盐类药物治疗可能不会降低其他骨折风险（中等质量证据）。来自12个月至＜36个月危害评估的随机对照试验证据显示，男性发生严重不良事件（高质量证据）的风险没有性别差异，因不良事件（中等质量证据）和房颤（低质量证据）而停药的风险可能也没有差异。

证据的普适性

大多数研究纳入了骨折高风险成人患者，但各项研究对基线风险的定义也不尽相同，这是由于随机对照试验中使用的评分标准不同，以及基线时有脊柱骨折病史的成人比例不同。虽然大多数研究允许既往使用双磷酸盐类药物治疗，但原始研究并未一致报告既往治疗反应。关于初治患者的一线治疗，只有双磷酸盐类药物的相关研究。原始研究纳入了已服用过维生素D、钙或两种补充剂的骨质疏松症成人患者。大多数研究纳入女性和极少数患有原发性骨质疏松症的男性患者，但很少有随机对照试验评估zoledronate对男性骨质疏松症的影响。

原发性骨质疏松症的序贯治疗

有证据表明，使用teriparatide或romosozumab治疗24个月后的获益可能仅在部分患有骨质疏松症和极高骨折风险的绝经后女性（平均年龄＞74岁）中更显著。目前，romosozumab是唯一可用的骨硬化蛋白抑制剂，teriparatide是唯一可用的重组PTH。停用romosozumab或teriparatide治疗可能导致骨质快速流失和更高的骨折风险，在此情况下，应随后给予再吸收剂。

teriparatide的利弊

有证据表明，在24个月的结局评估中，与安慰剂相比，teriparatide降低了任何临床骨折和影像学锥体骨折的风险（ARD，每1000例患者分别减少了27起事件和69起事件；高质量证据），并可能减少临床椎体骨折风险（ARD，每1000例患者减少45起事件；低质量证据），但可能没有减少髋部骨折的风险（低质量证据）。

来自随机对照试验的证据表明，teriparatide可能在严重不良反应的风险上没有差异（低质量证据），但在36个月和24个月的随访中，可能增加了因不良反应而停药的风险（ARD，每1000例患者分别多发生127起和17起事件；中等质量证据），最常见的不良反应是恶心、头晕、呕吐、头痛、心悸和腿抽筋。目前尚没有足够的证据证明，teriparatide在72周后使用双磷酸盐类药物序贯治疗的益处和危害，teriparatide的长期安全性在很大程度上是未知的。

romosozumab的利弊

来自评估治疗开始后12个月~36个月结局的随机对照试验表明，与安慰剂相比，romosozumab可能减少了临床锥体骨折风险（ARD，每1000例患者减少4起事件）、影像学椎体骨折（ARD，每1000例患者减少13起事件）和任何临床骨折（ARD，每1000例患者减少9起事件）风险，但未报告髋部骨折的预防。

随访24个月时，与双磷酸盐类药物治疗相比，有证据表明，在调整年龄、常见椎体骨折以及同时评估与结局相关的多种因素后，romosozumab治疗12个月对任何临床骨折和影像学椎体骨折的差异不再显著（低至中等质量证据）。

来自随机对照试验的证据表明，与安慰剂相比，romosozumab可能不会导致严重不良事件或因不良事件而停药（中等质量证据）。与alendronate相比，romosozumab增加了心血管事件的风险[风险比，1.9（95% CI，1.1~3.1）]。

序贯治疗的利弊

来自随机对照试验的证据表明，在使用denosuumab、romosozumab或teriparatide进行初始治疗后，使用双磷酸盐类药物进行序贯治疗的证据有限。

来自单个大型随机对照试验的中等质量证据表明，在12个月~36个月的结局评估中，与安慰剂相比，romosozumab联合alendronate可能会减少所有临床骨折风险；此外，与单独使用双磷酸盐类药物相比，romosozumab联合alendronate可能会减少髋部骨折（ARD，每1000例患者减少12起事件）、临床椎体骨折（ARD，每1000例患者减少13起事件）、任何临床骨折（ARD，每1000例患者减少33起事件）和影像学椎体骨折（ARD，每1000例患者减少40起事件）风险，且不会加重因不良反应而导致严重伤害或停药的风险。

证据的普适性

Romosozumab或teriparatide的原始研究纳入了患有骨质疏松症和骨折风险极高的绝经后女性（平均年龄>74岁）。主要研究纳入了患有骨质疏松症的绝经后女性，这些女性既往已进行过维生素D、钙或两种补充剂的治疗。

低骨量人群的治疗

关于低骨量成人治疗的证据有限，相关研究主要来自一项针对老年女性的试验，该试验显示，zoledronate可以减少任何临床和影像学上的椎体骨折。低骨量女性的骨折预防需要根据骨折基线风险的个体化评估，与双磷酸盐类药物治疗的利弊相平衡。在原始研究中，女性低骨量的诊断标准各不相同。在低骨量女性中，尚未直接评估不同个体双磷酸盐类药物治疗的有效性。

双磷酸盐类药物治疗的利弊

一项长期（6年）随机对照试验表明，与低骨量的老年女性相比，基线骨折风险较高（2.3%）的老年女性采用zoledronate或能减少任何临床骨折和影像学锥体骨折风险，不过对于发生髋部骨折、因不良事件停药或发生房颤，相关证据还不充分。关于alendronate或risedronate对骨折影响的证据有限且不充分。

证据的普适性

随机对照试验纳入了年龄在65岁或以上、被诊断为两侧全髋关节或股骨颈骨量低的女性。有髋部骨质疏松症、非椎体骨折史（24%）、普遍存在椎体骨折（13%）以及骨质疏松性骨折中位10年风险为12%的女性也被纳入该试验。

在同期社论中，美国华盛顿大学Susan M.Ott博士表示，随着骨质疏松症相关新证据的出现，对骨质疏松症相关指南进行更新是非常必要的。该综述强烈推荐双磷酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症绝经后女性患者，不过该等级的建议还要结合未来的相关研究进一步确定。已有研究数据表明，对于严重骨质疏松症患者，治疗应从合成代谢药物开始，因为先前使用双磷酸盐类药物或denosumab治疗会阻止新型药物的合成代谢反应。当初始治疗药物是合成代谢药物时，骨折风险会减少，该类疗法不仅增加骨密度，还会增加骨体积。

在骨质减少但无骨折的患者中，该综述仅发现2项关于双磷酸盐类药物的研究，其益处尚不确定。未来的研究应旨在确定哪些患者将从药物治疗中获益，以及何时开始使用合成代谢药物而不是双磷酸盐类药物。此外，遗憾的是，该综述和其建议没有提及雌激素，该疗法是预防骨质疏松性骨折最有效的药物之一。观察性研究表明，在绝经期开始使用雌激素，患者的死亡率较低。